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司马睿见到陶臻很高兴，任命他为参军，并加封陶侃为奋威将军，赐赤幢曲盖轺车及鼓吹，陶侃迫于无奈，和华轶断绝了来往。陶侃阵前倒戈，让华轶元气大伤，夏口一失，江州门户大开。
都城洛阳经常受汉赵（匈奴贵族刘渊建立）的军马侵扰，民变四起，华轶仍有匡扶天下的志向，派人上贡到洛阳时，仍不失臣节。华轶更向使者说即使洛阳的道路断绝，也不该改上贡送给名不正言不顺的琅邪王司马睿，由此得罪了司马睿。
为了以表对皇帝的忠心，华轶不肯接受司马睿的命令，与司马睿的关系更加恶化了。属下大多都劝谏华轶退一步海阔天空，与司马睿合作，而华轶坚持己见，没有采纳部下的意见。
司马睿见华轶不接受自己任命，于是派扬烈将军周访率兵驻屯彭泽，以防备华轶的扩张。周访欣赏华轶忧心天下的热诚，不愿挑起华轶与司马睿的嫌隙，改屯寻阳。
永嘉五年（311年），永嘉之乱发生，匈奴贵族刘渊带兵攻陷了洛阳，掳走了晋怀帝北归。司空荀藩推举司马睿为盟主，于是司马睿承制改易长吏，但华轶不服从。
司马睿找到了出兵的借口，派左将军王敦率领甘卓、周访、宋典、赵诱等人讨伐华轶。华轶派别驾陈雄驻屯彭泽抵抗，自己则领水军作为外援。
两军交战之后，武昌太守冯逸在湓口被周访击败。前江州刺史卫展没有受到华轶的重视，心中久有不满，决定与豫章太守周广作为司马睿内应，暗中派军袭击华轶。华轶兵败，逃到安城，周广追击并斩杀了华轶与他的五个儿子。
陶侃虽然没有出兵直接攻打华轶，但也算是立了大功，升为龙骧将军、武昌太守。陶侃关键时候背叛了华轶，并没有受到世人的指责，为了家族利益，与士族结盟以成为了一种风气，更何况陶侃这一次站队确实站对了！
驻守武昌后，饥荒仍在蔓延，山中蛮贼常拦截长江上船只抢劫。陶侃令部下诸将假扮商船引诱山贼，山贼果然前来，活捉了数人，结果审问，得知他们原来他们是西阳王司马羕的部下。
陶侃派兵逼司马羕交出盗贼，自己带兵在钓台列阵以为后继。司马羕只好把帐下二十人绑送出来，陶侃将他们斩杀，从此水陆交通安全畅通。返家的逃亡者络绎不绝，陶侃竭尽财力资助他们安家定居，又在郡东设立与夷人交易的市场，大收其利。
司马睿虽占据江州，但上游荆、湘两州的大部分地区为杜弢率领的流民起义军所占据。司马睿派陶侃击杜弢，命振威将军周访、广武将军赵诱听从陶侃的指挥。陶侃令二将为前锋，侄儿陶舆为左翼，向杜弢发起进攻并将其击败。
建兴元年（313年），荆州刺史周顗被杜弢围困在浔水城。陶侃派部将朱伺前去救援，杜弢退守泠口。
陶侃判断杜弢必由陆路偷袭武昌，因此迅速率军抄近路连续行军三昼夜，在武昌周围埋伏下来。杜弢果然来攻，陶侃令朱伺率伏兵迎头痛击，大破杜弢，缴获大批辎重，杀伤众多敌兵。杜弢败军退入长沙。
陶侃初战即获大胜，刘弘十余年前的预言竟得以实现，于是乎有些飘飘然了。陶侃派遣参军王贡向王敦报捷。
王敦说：“要不是有陶侯，就会失去荆州啊。伯仁（周顗）刚到任，就被贼兵击败，不知道他怎么能当刺史？”
王贡说：“我们荆州正值多难之时，非陶龙骧（陶侃）治理不可。”
王敦同意，即上表拜陶侃为使持节、宁远将军、南蛮校尉、荆州刺史，管领西阳、江夏、武昌等郡，镇守在沌口，又移镇沔江。派朱伺等人征讨江夏乱贼，消灭了他们。贼寇王冲自封荆州刺史，占据江陵。
王贡回到竟陵，假借陶侃的命令，以杜曾为前锋大督护，进军杀了王冲，收降他的部下。
陶侃召杜曾前往，杜曾未到。王贡害怕假传命令的事会获罪，就和杜曾一起反叛。王贡在沌阳向陶侃的参军郑攀发起攻击，将其击败，又在沔口打败朱伺。
陶侃准备移师退守，又被部将张奕迷惑，于是按兵不动。不久，王贡的军队到达。没想到背叛了陶侃的王贡联合流民军偷袭，陶侃战败。再战，陶侃的坐船也被叛军钩住，幸亏他跳上一只小船，才得以逃脱。
这次惨败使陶侃刚得到的官职也被革掉，但王敦认为，要消灭流民的起义，还是非得陶侃不可，王敦上表请陶侃以布衣身份领职。
陶侃再次率周访等进兵入湘，让都尉杨举为先锋，将杜弢击败，屯兵于城西。陶侃的部下致辞于王敦，为陶侃辩白，王敦于是上奏请恢复陶侃的官职。
杜弢部将王贡率三千精兵，出武陵江，诱骗五溪（今湘西南，包括邵阳、怀化地区）蛮夷相助，以水师截断官军道路，直逼武昌。陶侃派郑攀及伏波将军陶延连夜进军巴陵，出奇兵大败王贡，斩首千余级，归降者达万人，王贡只好退回湘城。
叛军内部产生了矛盾，杜弢因怀疑张奕而杀了他，叛军都不自安，降者日益增多。